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Pressemitteilung

Eisen-Schwefel-Enzyme als Kandidaten für die Antibiotika-Entwicklung

IspH – ein Protein mit freier Partnerwahl

Nahaufnahme des  aktiven Zentrums von IspH, in dem ein Reaktionspartner gebunden ist. (Bild: TUM)
Nahaufnahme des aktiven Zentrums von IspH, in dem ein Reaktionspartner gebunden ist. (Bild: TUM)

Forschung

Das Eisen-Schwefel-Protein IspH spielt eine zentrale Rolle im Terpenstoffwechsel von mehreren Krankheitserregern. Der Mechanismus der Reaktion dient als Ansatz für die Entwicklung von Antibiotika insbesondere gegen Malaria und Tuberkulose. Bei der Untersuchung des Enzyms haben Biochemiker der Technischen Universität München (TUM) jetzt eine bislang unbekannte Reaktion von IspH gefunden: Es akzeptiert zwei völlig verschiedene Molekülklassen als Partner. Diese überraschende Erkenntnis wurde nun in Nature Communications publiziert und eröffnet neue Perspektiven bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten.

Die Terpene bilden eine der größten und vielseitigsten Naturstoffklassen – bekannte Vertreter der Terpene sind beispielsweise das Cholesterin und das Östrogen. In allen Organismen geht ihre Biosynthese von den zwei Bausteinen Isopentenyldiphosphat (IPP) und Dimethylallyldiphosphat (DMAPP) aus. Säugetiere und Bakterien nutzen dabei unterschiedliche Biosynthesewege. In Bakterien und pathogenen Mikroorganismen katalysiert das Enzym IspH den letzten Schritt bei der Herstellung von IPP und DMAPP. Daher haben Wissenschaftler bereits vor einigen Jahren das Potential von IspH als Angriffspunkt für Wirkstoffe gegen Malaria und Tuberkulose erkannt.

Nun gelang Prof. Michael Groll und Dr. Ingrid Span vom Lehrstuhl für Biochemie an der TUM ein wesentlicher Durchbruch: In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Eric Oldfield an der University of Illinois untersuchten die Forscher bestimmte Acetylenverbindungen, die das Enzym IspH hemmen. Dabei stellten sie mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse fest, dass das Enzym einige dieser Moleküle nicht nur an seinem aktiven Zentrum bindet, sondern auch verändert: Durch die Anlagerung von Wasser an die Acetylengruppen, das sind dreifach gebundene Kohlenwasserstoffe, werden die Verbindungen zu Aldehyden oder Ketonen umgewandelt. „Im Allgemeinen reagieren Enzyme nur mit einem bestimmten Substrat – das Enzym IspH hingegen akzeptiert überraschenderweise zwei völlig verschiedene Molekülklassen als Reaktionspartner“, erklärt Ingrid Span.

Eisen Schwefel-Cluster von IspH. (Bild: TUM)
Eisen Schwefel-Cluster von IspH. (Bild: TUM)
Aufgeschnittenes Oberflächenmodell von IspH. Dargestellt wird das Reaktionszentrum und der gebundene Ligand. (Bild: TUM)
Aufgeschnittenes Oberflächenmodell von IspH. Dargestellt wird das Reaktionszentrum und der gebundene Ligand. (Bild: TUM)
Nahaufnahme des  aktiven Zentrums von IspH, in dem ein Reaktionspartner gebunden ist. (Bild: TUM)
Nahaufnahme des aktiven Zentrums von IspH, in dem ein Reaktionspartner gebunden ist. (Bild: TUM)