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Mikroskopischer Einblick ins Alzheimer-Gehirn mit grün fluoreszierenden Nervenzellen in der Nähe der typischen Amyloid-Plaques (in blau dargestellt). (Bild: M. A. Busche / TUM)
Mikroskopischer Einblick ins Alzheimer-Gehirn mit grün fluoreszierenden Nervenzellen in der Nähe der typischen Amyloid-Plaques (in blau dargestellt). (Bild: M. A. Busche / TUM)
  • Forschung

Das neu erforschte Eiweiß Amyloid-η spielt eine Rolle bei Alzheimer

Demenz: Forscher entdecken neues giftiges Eiweiß

Bei Alzheimer-Kranken sammeln sich giftige Eiweißklumpen im Gehirn an, die die Nervenzellen schädigen. Als Auslöser für diesen Prozess gelten kleine Eiweißfragmente, die sogenannten Beta-Amyloid-Peptide, die von scherenartigen Enzymen aus einem Vorläufer-Protein herausgeschnitten werden. Nun haben Wissenschaftler der Ludwig-Maximilians-Universität München und der Technischen Universität München (TUM) mit internationalen Partnern einen weiteren wichtigen Stoffwechselweg entdeckt: Es gibt einen zweiten Weg, bei dem die Enzyme ein alternatives Eiweiß aus dem Vorläuferprotein herausschneiden.

Die Forscher gaben dem neu entdeckten Peptid den Namen Amyloid-η (gesprochen: A(myloid)-Aeta). „Dieser Weg wurde 30 Jahre lang übersehen, weil sich Wissenschaftler weltweit mit den Entstehungsmechanismen des Beta-Amyloids auseinandergesetzt haben mit dem Ziel, dessen Produktion zu verhindern und so Alzheimer zu heilen“, sagt Christian Haass, Inhaber des Lehrstuhls für Stoffwechselbiochemie der LMU und Letztautor der Studie. Über ihre Ergebnisse berichten die Forscher aktuell in der Fachzeitschrift Nature.

Bislang nicht bekannte Wechselwirkung festgestellt

Im Rahmen des Exzellenzclusters SyNergy waren die beiden TUM-Wissenschaftler Prof. Arthur Konnerth, Friedrich-Schiedel-Stiftungslehrstuhl für Neurowissenschaften, und Dr. Dr. Marc Aurel Busche von der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie am TUM Klinikum rechts der Isar an der Studie beteiligt. „Wir haben in den letzten Jahren mikroskopische Verfahren entwickelt, mit denen wir die Wirkungen des neu entdeckten Aeta-Amyloids auf die Funktion einzelner Nervenzellen in vivo, d.h. im intakten Gehirn, analysieren konnten. Mit diesem experimentellen Ansatz hatten wir zuvor bereits herausgefunden, dass das lange bekannte Beta-Amyloid zu einer abnormen Zunahme von Hirnaktivität führt“, sagt Busche.

Gemeinsam gelang es dem internationalen Forscherteam, die Funktion des Aeta-Amyloids im Gehirn zu bestimmen: Während verklumptes Beta-Amyloid für Chaos sorgt, weil es Nervenzellen überaktiviert, bremst das Aeta-Amyloid die neuronale Stimulation. „Offenbar haben die zwei kleinen Eiweiße, die aus ein- und demselben Vorläuferprotein herausgeschnitten werden, gegensätzliche Wirkungen, die normalerweise genau austariert sind“, sagt Haass.

Diese Entdeckung hat einen direkten Einfluss auf derzeitige therapeutische Studien am Menschen, die sich bislang auf das Beta-Amyloid konzentrieren. So wird aktuell untersucht, ob die medikamentöse Unterdrückung der beta-Sekretase, der kleinen molekularen Scheren, die die Bildung von Beta-Amyloid initiieren, dazu führt, dass sich der Gedächtnisverlust bei Alzheimerpatienten verlangsamt.

Haass, Dr. Michael Willem, Erstautor der Studie, und ihre Kollaborationspartner haben nun festgestellt, dass die Blockade der beta-Sekretase zwar zu einer Reduktion von Beta-Amyloid führt, aber auch gleichzeitig eine massive Überproduktion von Aeta-Amyloid zur Folge hat. „Damit könnte es zu einer Störung der neuronalen Aktivität und damit der Gehirnfunktion kommen“, sagt Haass. Die Münchner Alzheimerforscher raten daher, solche bisher nicht erwarteten Nebenwirkungen in den klinischen Studien genau zu verfolgen.


Publikation
M. Willem, S. Tahirovic, M. A. Busche, S. V. Ovsepian, M. Chafai, S. Kootar, D. Hornburg, L. D.B. Evans, S. Moore, A. Daria, H. Hampel, V. Müller, C. Giudici, B. Nuscher, A. Wenninger-Weinzierl, E. Kremmer, M. T. Heneka, D. R. Thal, V. Giedraitis, L. Lannfelt, U. Müller, F. J. Livesey, F. Meissner, J. Herms, A. Konnerth, H. Marie & C. Haass, η-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus, Nature, August 2015.
DOI: 10.1038/nature14864

Kontakt:
Dr. Dr. Marc Aurel Busche
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie &
Institut für Neurowissenschaften der TUM                                   
Tel: +49 (0)89 / 4140 – 4201                                            
aurel.busche(at)lrz.tu-muenchen.de

Prof. Dr. Christian Haass
Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie der LMU
Tel: +49 (0)89 / 4400 – 46549
christian.haass(at)mail03.med.uni-muenchen.de

Dr. Michael Willem
Haass Lab
Tel: +49 (0)89 / 4400 – 46533
michael.willem(at)mail03.med.uni-muenchen.de

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Technische Universität München Nicola Holzapfel (LMU) / Dr. Vera Siegler (TUM)
vera.siegler(at)tum.de

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