TUM – Technische Universität München Menü
Zwei-Photonen-Mikroskopie: Aufnahme von Zellen (grün) und Amyloid-β Plaques (blau) im Alzheimer-Gehirn. (Bild: Marc Aurel Busche / TUM)
Zwei-Photonen-Mikroskopie: Aufnahme von Zellen (grün) und Amyloid-β Plaques (blau) im Alzheimer-Gehirn. (Bild: Marc Aurel Busche / TUM)
  • Forschung

Anti-Alzheimer-Behandlung erhöht abnormale Gehirnaktivität im Tiermodell

Mögliche Gründe für Versagen von Anti-Alzheimer-Therapie gefunden

Verklumpte Proteine im Gehirn, so genannte Amyloid-β-Plaques, sind ein wichtiges Krankheitsmerkmal von Alzheimer. Eine Therapieoption nutzt spezielle Antikörper, um diese Plaques abzubauen. Im Tiermodell zeigte dieser Ansatz gute Ergebnisse, in Patientenstudien ist er aber bisher aus noch ungeklärten Gründen erfolglos. Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) haben nun eine mögliche Ursache entdeckt: Sie stellten fest, dass in Mäusen, die eine Antikörpertherapie erhielten, Funktionsstörungen von Nervenzellen nicht besser und sogar noch verstärkt wurden.

Immuntherapien mit zielgerichteten Antikörpern gegen Amyloid-β galten lange für die Behandlung von Alzheimer als vielversprechend. In Tierexperimenten hatte sich gezeigt, dass die Plaques dadurch reduziert und Gedächtnisstörungen wieder aufgehoben wurden. In klinischen Studien an Patienten konnten diese Ergebnisse aber bisher nicht bestätigt werden. Ein Forscherteam um Dr. Dr. Marc Aurel Busche, Wissenschaftler an der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie am TUM Klinikum rechts der Isar und am Institut für Neurowissenschaften der TUM und Prof. Dr. Arthur Konnerth vom Institut für Neurowissenschaften hat nun einen möglichen Grund hierfür aufgeklärt. Die Ergebnisse wurden in Nature Neuroscience veröffentlicht.

Zahl an hyperaktiven Nervenzellen steigt bei Immuntherapie

Die Forscher nutzten Alzheimer-Mausmodelle für ihre Studie. Diese Tiere tragen ein Transgen für das Vorläuferprotein von Amyloid-β, was wie beim Menschen zur Bildung von Amyloid-β-Plaques im Gehirn führt und Gedächtnisstörungen verursacht. Die Wissenschaftler behandelten die Tiere mit Immuntherapie-Antikörpern und untersuchten dann die Aktivität von Nervenzellen mit hochauflösender Zwei-Photonen Mikroskopie. Das Ergebnis: Zwar verschwanden die Plaques, die Anzahl an abnormal hyperaktiven Nervenzellen stieg aber stark an.

„Wenn Nervenzellen hyperaktiv sind, können sie ihre normalen Funktionen nicht mehr ausüben und verausgaben sich über längere Zeit. Sie verstummen dann und sterben möglicherweise im späteren Verlauf ab “, beschreibt Busche die Bedeutung ihrer Entdeckung. „Bei den Patienten, die die Immuntherapie erhalten haben, könnte das erklären, warum sich ihr Zustand nicht wirklich besserte, obwohl die Plaques weniger wurden“, ergänzt er.

Freigesetzte Oligomere als möglicher Grund für Hyperaktivität

Auch junge Alzheimer-Mäuse, bei denen noch gar keine Plaques im Gehirn nachweisbar waren, entwickelten bei der Antikörperbehandlung bereits vermehrt hyperaktive Nervenzellen. „Mit Blick auf diese Ergebnisse, wäre auch ein früher Einsatz der von uns untersuchten Immuntherapien, noch bevor die Plaques entstehen, wenig aussichtsreich. Denn auch hier treten die Nebenwirkungen der Therapie bereits auf“, erklärt der Wissenschaftler.

„Wir vermuten, dass der Mechanismus folgendermaßen ist: Die eingesetzten Antikörper setzen verstärkt lösliche Oligomere frei. Das sind Vorstufen der Plaques und gelten schon länger als problematisch. Das könnte die Zunahme der Hyperaktivität verursachen“, sagt Busche.


Die Arbeit wurde gefördert durch einen Advanced ERC Grant für Prof. Arthur Konnerth, das EU FP7 Programm (Projekt Corticonic) und die Deutsche Forschungsgemeinschaft (IRTG 1373 and SFB870). Marc Aurel Busche wurde zudem von der Hans und Klementia Langmatz Stiftung unterstützt.

Publikation
Marc Aurel Busche, Christine Grienberger, Aylin D. Keskin, Beomjong Song, Ulf Neumann, Matthias Staufenbiel, Hans Förstl und Arthur Konnerth, Decreased amyloid-β and increased neuronal hyperactivity by immunotherapy in Alzheimer's models, Nature Neuroscience, 9. November, 2015.
DOI: 10.1038/nn.4163

Kontakt
Dr. Dr. Marc Aurel Busche
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie am TUM Klinikum rechts der Isar &
Institut für Neurowissenschaften der TUM
Tel: +49 (0)89 4140 – 4201
aurel.busche(at)tum.de

Corporate Communications Center

Technische Universität München Dr. Vera Siegler
vera.siegler(at)tum.de

Weitere Artikel zum Thema auf www.tum.de:

Marc Aurel Busche am Zwei-Photonen-Mikroskop, welches die direkte Beobachtung von Nervenzellen im intakten Gehirn mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung ermöglicht. (Bild: K. Bauer / TUM)

Demenz: Neue Substanz verbessert Gehirnfunktion

Das Protein Amyloid-β gilt als Hauptverantwortlicher für die Entstehung von Alzheimer. Aussichtsreiche Substanzen für neue Therapien sind deshalb Wirkstoffe, die die Amyloid-β-Produktion hemmen, so genannte Inhibitoren. In...

Darstellung von langsamen Wellen im Gehirn, die sich während des Schlafes normal ausbreiten (links). Durch die Amyloid-β-Plaques wird dieser Prozess massiv gestört (Mitte). Diese Störung wird durch die Gabe eines Benzodiazepins behoben (rechts). (Bild: Marc Aurel Busche / TUM)

Alzheimer: Plaques stören Gedächtnisbildung im Schlaf

Alzheimerpatienten leiden häufig unter Schlafstörungen, meist schon bevor sie vergesslich werden. Bekannt ist zudem, dass Schlaf bei der Gedächtnisbildung eine sehr wichtige Rolle spielt. Forscher der Technischen...

Räumliche Struktur des alphaB-Crystallins, eine hexamere Untereinheit ist farblich heraus gehoben – Bild: Andi Mainz / TUM

Neues Einsatzgebiet für vielseitigen Helfer

Bei der Alzheimer Krankheit lagern sich Proteine zu langen Fibrillen zusammen. Dies führt zum Absterben der Nervenzellen. Kleine Hitzeschock-Proteine wirken dem entgegen. Wissenschaftler hoffen daher, sie als Wirkstoffe zur...

Ein Neuron mit Amyloid-Plaques. (Foto: Juan Gärtner/ Fotolia)

Moleküle können Proteinaggregation unterdrücken

Wenn Proteine Ihre Raumstruktur verändern und verklumpen, entstehen sogenannte amyloide Fibrillen und Plaques. Diese „Proteinaggregationsprozesse“ schädigen Zellen und lösen Krankheiten wie Alzheimer oder Typ 2 Diabetes...

Mikroskopischer Einblick ins Alzheimer-Gehirn mit grün fluoreszierenden Nervenzellen in der Nähe der typischen Amyloid-Plaques (in blau dargestellt). (Bild: M. A. Busche / TUM)

Demenz: Forscher entdecken neues giftiges Eiweiß

Bei Alzheimer-Kranken sammeln sich giftige Eiweißklumpen im Gehirn an, die die Nervenzellen schädigen. Als Auslöser für diesen Prozess gelten kleine Eiweißfragmente, die sogenannten Beta-Amyloid-Peptide, die von...