• 24.3.2021
  • Lesezeit: 3 Min.

Auto-aggressive immune cells cause fatty liver hepatitis

How activated T cells destroy the liver

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH), often called ‘fatty liver hepatitis’, can lead to serious liver damage and liver cancer. A team of researchers at the Technical University of Munich (TUM) has discovered that this condition is caused by cells that attack healthy tissue – a phenomenon known as auto-aggression. Their results may help in the development of new therapies to avoid the consequences of NASH.

Andreas Heddergott
Prof. Percy Knolle,working with an international team of researchers, has found out that immune cells who receive a certain sequence of signals start to attack healthy liver tissue and thus cause fatty liver hepatitis.

Fatty liver disease (NASH) is often associated with obesity. However, our understanding of the causes has been very limited. A team working with the immunologist Prof. Percy Knolle of TUM has now explored this process step by step in model systems based on mice – and gained promising insights into the mechanisms causing NASH in humans. “We have seen all of the steps observed in the model systems in human patients,” says Prof. Knolle. The team’s results will be published in Nature.

Auto-aggressive Immunzellen zerstören Lebergewebe

Das Immunsystem schützt uns vor Bakterien und Viren und davor, dass bösartige Tumoren entstehen. Besonders wichtig sind hierbei sogenannte Killer CD8 T-Zellen. Sie erkennen infizierte Körperzellen spezifisch und eliminieren sie. Bei der Fettleber-Hepatitis haben die CD8 T-Zellen diese Fähigkeit zum spezifischen Ausschalten verloren. „Wir haben entdeckt, dass die Immunzellen in der Fettleber-Hepatitis nicht durch bestimmte Erreger, sondern durch metabolische Signale aktiviert werden“, erklärt Michael Dudek, Erstautor der Studie. „Die so aktivierten T-Zellen vernichten dann wahllos alle Zellen in der Leber.“

Schrittweise Aktivierung von T-Zellen

Bis dahin durchlaufen die Immunzellen eine einzigartige, schrittweise Zell-Aktivierung, die bisher nicht bekannt war. Nur wenn Entzündungssignale und Produkte des Fettstoffwechsels in der richtigen Reihenfolge auf die Immunzellen einwirken, entwickeln sie ihre zerstörerische Fähigkeit. „Ähnlich wie bei der Eingabe eines Sicherheitscodes zum Öffnen eines Safes werden die T-Zellen erst durch die definierte Sequenz an Aktivierungs-Signalen ‚scharfgeschaltet‘“, sagt Knolle, der Professor für Molekulare Immunologie an der TUM ist. Als Auslöser für das Töten von Gewebezellen identifizierte das internationale Forschungsteam einen eigentlich harmlosen Metaboliten: den Energieträger ATP, der sich dafür außerhalb der Zellen befinden muss. Auto-aggressive CD8 T-Zellen in der Leber, die mit ATP reagierten, zerstörten die Zellen in ihrer Nähe und verursachten so eine Fettleber-Hepatitis.

Auto-Aggression, aber keine Autoimmunität

Die von den Forscherinnen und Forschern entdeckte Zerstörung von Gewebe durch auto-aggressive Immunzellen unterscheidet sich von herkömmlichen Autoimmunerkrankungen. Dabei greifen Zellen des Immunsystems ganz gezielt bestimmte Körperzellen an. Möglicherweise spielen gewebezerstörende auto-aggressive T-Zellen aber auch eine Rolle bei Autoimmunerkrankungen, ohne, dass man das bisher weiß, so der Hinweis der Autoren.

Neue Therapien für Fettleber-Hepatitis

Bislang lässt sich die Fettleber-Hepatitis nur umkehren, wenn auslösende Faktoren – Übergewicht und eine hochkalorische Ernährung – ausgeschaltet werden, die Patienten also ihren Lebensstil ändern. Die Erkenntnis, dass die Fettleber-Hepatitis durch aktivierte Immunzellen entsteht, gibt nun Impulse für die Entwicklung neuer Therapien. „Die zerstörerische auto-aggressive Form der Immunantwort lässt sich klar trennen von der schützenden T-Zell-Immunantwort gegen Viren und Bakterien“, sagt Knolle. Er ist zuversichtlich, dass sich gezielte Immuntherapien erforschen lassen, welche lediglich die Zerstörung des Gewebes verhindern.

Publikationen

M. Dudek, D. Pfister, S. Donakonda, P. Filpe, A. Schneider, M. Laschinger, D. Hartmann, N. Hüser, P. Meiser, F.Bayerl, D. Inverso, J. Wigger, M.Sebode, R. Öllinger, R. Rad, S. Hegenbarth, M. Anton, A. Guillot, A.Bowman, D. Heide, P. Ramadori, V. Leone, F. Müller, C. Garcia-Caceres, T. Gruber, G. Seifert, A. M. Kabat, J.-P. Malm, S. Reider, M. Effenberger, S. Roth, A. Billeter, B. Müller-Stich, E. J. Pearce, F. Koch-Nolte, R. Käser, H. Tilg, R. Thimme, T. Böttler, F. Tacke, J.-F. Dufour, D. Haller, P. J. Murray, R. Heeren, D. Zehn, J. P. Böttcher, M. Heikenwälder, P. A. Knolle.  Auto-aggressive CXCR6+ CD8 T cells cause liver immune pathology in NASH. Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03233-8.

Weitere Informationen und Links

Technische Universität München

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Kontakte zum Artikel:

Prof. Dr. med. Percy Knolle
Technical University of Munich
Institute of Molecular Immunology
phone: +49 (0)89 4140-6921
percy.knollespam prevention@tum.de

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