TUM – Technische Universität München Menü
Prof. Dirk Busch, Patricia Gräf und Veit Buchholz (Foto: Astrid Eckert / TUM)
Prof. Dirk Busch, Patricia Gräf und Veit Buchholz (Foto: Astrid Eckert / TUM)
  • Forschung

Neue Studie mit Bedeutung für die klinische Zelltherapie

Stammzelleigenschaften von T-Zellen erstmals nachgewiesen

Erstmals haben Forscher in Deutschland und den USA nachgewiesen, dass bestimmte Zellen des Immunsystems, sogenannte zentrale T-Ge­dächt­nis­zel­len­, alle wesentlichen Eigenschaften von adulten Gewebestammzellen aufweisen. Diese Zellen sind fähig, sich selbst zu erneuern und gleichzeitig verschiedene Zellnachkommen zu bilden. Damit können mit diesen Zellen bestimmte Funktionen des Immunsystems wiederhergestellt werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit einem geschwächten Immunsystem die Abwehr gegenüber bestimmten Infektionserregern vollständig wiedererlangen können, indem eine kleine Anzahl von Erreger-spezifischen zentralen T-Gedächtniszellen übertragen werden.

Das Immunsystem erkennt und bekämpft Krankheitserreger und baut eine lebenslange Erinnerung auf, um eine erneute Erkrankung zu verhindern. Die Mechanismen, die dem immunologischen Gedächtnis zugrunde liegen, sind jedoch noch nicht vollständig bekannt. Seit 2001 stützen verschiedene Forschungsansätze übereinstimmend die Hypothese, dass die Langlebigkeit des immunologischen Gedächtnisses auf einem Reservoir von Immunzellen mit stammzellähnlichen Eigenschaften basiert. Bisher gab es dafür keinen eindeutigen Beweis, vor allem weil die Experimente nur mit Zellenpopulationen durchgeführt werden konnten und nicht mit einzelnen Zellen. Die Wissenschaftler konnten jetzt die Stammzellhypothese des immunologischen Gedächtnisses genauer testen, weil sie das Schicksal einzelner T-Zellen und ihrer Nachkommen über mehrere Generationen hinweg nachverfolgen konnten.

Die hierfür notwendigen experimentellen Voraussetzungen wurden im Rahmen einer langfristigen Zusammenarbeit zwischen Forschern in München und Seattle (USA) entwickelt, bei der es um die klinische Aufbereitung und Reinigung von Zellen geht. Seit 2009 bringen die Arbeitsgruppen von Prof. Dirk Busch an der Technischen Universität München (TUM) und von Prof. Stanley Riddell am Fred Hutchinson Cancer Research Center (Fred-Hutchinson-Krebsforschungszentrum) in Seattle ihre technologische Kompetenz und klinische Expertise unter der Federführung des TUM Institute for Advanced Study zusammen. Die Universität Heidelberg, die Universität Düsseldorf, das Helmholtz Zentrum München, das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) und das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) waren ebenfalls an dieser Studie beteiligt.

Den Stammzelleigenschaften von T-Zellen auf der Spur

Nachdem die TUM-Forscher Patricia Gräf und Veit Buchholz experimentell eine Immunantwort bei Labortieren ausgelöst hatten, isolierten sie antigen-spezifische CD8+ T Zell-Populationen, die aus verschiedenen Arten (Subgruppen) von so genannten ‚T-Killerzellen’ bestehen. Sie sind an der Abwehr von akuten oder wiederauftretenden Infektionen beteiligt. Von diesen übertrugen sie einzelne Zellen von einem auf einen anderen Organismus und untersuchten die hieraus entstehenden Immunantworten detailliert. Entscheidend war hierbei, dass die Wissenschaftler die Nachkommen einzelner T-Zellen über mehrere Generationen hinweg identifizieren und charakterisieren konnten.

Die Forscher stellten zunächst fest, dass eine bestimmte Unterpopulation, die sogenannten zentralen T-Gedächtniszellen, ein hohes Potenzial zur Vermehrung und Differenzierung zeigten - unabhängig von ihrem Herkunftsort wie zum Beispiel dem Knochenmark, aus Lymphknoten oder der Milz. Das stützte die Annahme der Forscher, dass es sich bei zentralen T-Gedächtniszellen tatsächlich um adulte Stammzellen handeln könnte - war aber noch kein Beweis dafür. Durch weitere Experimente, bei denen T-Gedächtniszellen und sogenannte naive T-Zellen - also T-Zellen, die noch keinen Kontakt mit ihrem Antigen hatten - verglichen wurden, konnten die Wissenschaftler die Ursache immer weiter auf die stammzellähnlichen Eigenschaften eingrenzen.

Schritt für Schritt bestärkten die Ergebnisse die Hypothese, dass die Langlebigkeit des immunologischen Gedächtnisses auf den Stammzelleigenschaften einer T-Zell-Untergruppe, den zentralen T-Gedächtniszellen, beruht: Einzelne zentrale T-Gedächtniszellen erwiesen sich als „multipotent“. Das bedeutet, dass sie unterschiedliche Typen von Zellnachkommen bilden können, die eine Infektion bekämpfen und sich an ihren „Gegner“ erinnern. Darüber hinaus erneuern sich diese einzelnen T-Zellen selbst zu neuen T-Gedächtniszellen, die ebenfalls wieder auf der Einzelzellebene multipotent sind. Sogar einzelne Nachkommen von sekundären T-Gedächtniszellen mit einem zentralen T-Gedächtniszell-Phänotyp sind in der Lage, eine normale Immunreaktion vollständig wiederherzustellen.

Erkenntnisse mit Potenzial für eine klinische Anwendung

„Mit Hilfe dieser Ergebnisse können möglicherweise hoch-wirksame Immuntherapien gegen Krebs und andere Erkrankungen durch Transfer von sehr kleinen Mengen geeigneter T-Zellen erzielt werden“, sagt Prof. Dirk Busch, Direktor des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene an der TUM. „Prinzipiell kann eine einzige T-Zelle ausreichen, um einem Patienten einen wirksamen und dauerhaften Immunschutz gegen einen bestimmten Erreger oder ein Tumorantigen zu übertragen. Ist das nicht erstaunlich?“

„Diese Ergebnisse sind außerordentlich interessant und kommen zu einem Zeitpunkt, an dem sich die Immuntherapie immer mehr zu einer etablierten Behandlungsmethode gegen Krebs und andere Erkrankungen entwickelt“, erläutert Prof. Stanley Riddell vom Fred Hutchinson Cancer Research Center und der Universität Washington. „Unsere Ergebnisse liefern starke experimentelle Hinweise darauf, dass die langfristige Wirksamkeit  von T-Zell-Immuntherapien gegen Infektionen und Krebs durch die Verwendung spezifischer T-Zell-Untergruppen verbessert werden kann.“

Diese Forschungsarbeiten wurden von der Deutschen Forschungsgesellschaft (DFG) durch den SFB TR36 (TP-B10/13) und den SFB 1054 (TP-B09), vom Impuls- und Vernetzungsfonds der Helmholtz-Gemeinschaft im Rahmen der Helmholtz-Allianz zur Immuntherapie von Krebserkrankungen, vom Bundesministerium für Forschung und Bildung (BMBF) durch das e:Bio-Programm (T-Sys) sowie von der US-amerikanischen National Science Foundation unter dem Kennzeichen NSF PHY11-25915 gefördert.


Originalpublikation
"Serial transfer of single cell-derived immunocompetence reveals stemness of CD8+ central memory T cells," Patricia Graef, Veit R. Buchholz, Christian Stemberger, Michael Flossdorf, Lynette Henkel, Matthias Schiemann, Ingo Drexler, Thomas Höfer, Stanley R. Riddell und Dirk H. Busch. Immunity, Vol. 41, Juli 2014.
DOI: 10.1016/j.immuni.2014.05.018

Kontakt
Prof. Dr. med. Dirk H. Busch
Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene
Technische Universität München
Tel: +49 89 4140 4120
dirk.busch(at)tum.de
www.mikrobio.med.tu-muenchen.de

Corporate Communications Center

Technische Universität München Patrick Regan
patrick.regan(at)tum.de

Weitere Artikel zum Thema auf www.tum.de:

Prof. Dirk Busch und Prof. Michael Sattler. (Bild: A. Heddergott und A. Eckert / TUM)

Dirk Busch und Michael Sattler werden Leopoldina-Mitglieder

Die Nationale Akademie der Wissenschaften Leopoldina hat einen Mediziner und einen Chemiker der Technischen Universität München (TUM) zu neuen Mitgliedern berufen: Prof. Dirk Busch, Professor für Medizinische Mikrobiologie,...

Ein Labortest

Die Nadel im Heuhaufen

Neue Krebstherapien bekämpfen Tumoren mithilfe des Immunsystems. Ein Grundprinzip dieser Therapien ist es, herauszufinden, welche Moleküle das Immunsystem auf Krebszellen erkennt. Ein Team der Technischen Universität...

Tumorzelle mit hervorgehobenen Proteinen in der Zellwand (FOTO: Bassermann/TUM)

Funktionsweise von Contergan aufgedeckt

Mitte des 20. Jahrhunderts verursachte Contergan schwere Missbildungen bei Kindern, deren Mütter das Beruhigungsmittel eingenommen hatten. Erst jetzt steht fest, wie es zu den verheerenden Auswirkungen kommen konnte:...

Professor Dirk Busch

Mit Immunzellen gegen Leukämie

Dirk Busch, Professor für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene an der Technischen Universität München (TUM), forscht zur sogenannten adoptiven T-Zelltherapie. Dabei werden Krankheiten wie Krebs mit...

Auf der Abbildung ist eine Gewebezelle des Knochenmarks einer Maus zu sehen, die den Botenstoff CTGF (rot) absondert. Der Zellkern ist in blau angefärbt. (Bild: Rouzanna Istvanffy / TUM)

Blutstammzellen: Selbsterneuerung abhängig von Umgebung

Stammzellen haben zwei wichtige Fähigkeiten: sie können sich in viele unterschiedliche Zelltypen entwickeln und sich gleichzeitig selbst zu frischen Stammzellen erneuern. Wissenschaftler der Technischen Universität München...

Christoph Vahl, Erstautor der Studie, untersuchte die Tregs und die Rolle ihres T-Zell-Rezeptors. (Foto: C. Vahl / TUM)

Tregs: T-Zell-Rezeptor sichert Funktionsfähigkeit

Fehlgeleitete Immunreaktionen, die gegen den eigenen Körper gerichtet sind, können krank machen. Deshalb existieren zum Schutz regulatorische T-Zellen, so genannte Tregs, die überschießende Immunreaktionen und Reaktionen...

Prof. Jürgen Ruland (rechts) erforscht mit seiner Arbeitsgruppe unter anderem die Entstehung und Bekämpfung von Lymphomen. (Bild: A. Heddergott / TUM)

Nebenwirkungen bei möglicher Anti-Krebs-Strategie entdeckt

Das Protein Malt1 ist eine der wichtigsten Schaltzentralen in menschlichen Immunzellen und ein echtes Multitalent. Treten genetische Fehler darin auf, kann das zur Entstehung von Lymphdrüsenkrebs (Lymphomen) führen. Als...

Prof. Percy Knolle (rechts) erforscht mit seiner Arbeitsgruppe unter anderem die Regulation von Immunantworten in der Leber. (Bild: A. Heddergott / TUM)

Synthetischer Botenstoff bringt Immunsystem auf Touren

Um einen langanhaltenden Schutz vor Infektionen zu entwickeln, müssen bestimmte Immunzellen, die so genannten T-Lymphozyten, aktiviert werden. Bisher war bekannt, dass dieser Prozess nur in den Lymphknoten und der Milz...

Weil die Arbeit mit Zellen hochreine Bedingungen erfordern, tragen die Mitarbeiter in den Reinräumen sterile Bekleidung. (Foto: M. Neuenhahn / TUM)

Erfolgsversprechende T-Zelltherapie

Müssen sich Patienten einer Knochen­mark­s­trans­plan­ta­tion unterziehen, schwächt das ihr Immunsystem. Viren, die von einem gesunden Immunsystem kontrolliert werden, können dann lebensbedrohliche Infektionen auslösen....

Die Wissenschaftler untersuchten im Labor, welche T-Zellen für die Kontrolle von Virus-assoziierten Tumoren entscheidend sind. (Bild: KKG Päd. Tumorimmunologie / HMGU)

Komplexe Tumorkontrolle

Das Epstein-Barr-Virus ist mit einigen Tumorarten assoziiert. Verschiedene Untergruppen von T-Zellen des menschlichen Immunsystems können das Wachstum dieser Tumoren hemmen oder aber fördern. Ein Wissenschaftlerteam des...