TUM – Technische Universität München Menü
Doktorand Robert Macsics beim Betrachten einer Agar-Platte, auf der Kolonien des Bakteriums Staphylokokkus aureus gewachsen sind. Der Farbwechsel der Platte von Rot zu Gelb im Bereich der Bakterienkolonien zeigt an, dass es sich um Bakterien der Art S. aureus handelt.
Doktorand Robert Macsics beim Betrachten einer Agar-Platte, auf der Kolonien des Bakteriums Staphylokokkus aureus gewachsen sind. Der Farbwechsel der Platte von Rot zu Gelb im Bereich der Bakterienkolonien zeigt an, dass es sich um Bakterien der Art S. aureus handelt.
Bild: Andreas Heddergott / TUM
  • Forschung
  • Lesezeit: 2 MIN

Modifizierter Krebs-Wirkstoff wirkt gegen multiresistente BakterienVom Krebsmedikament zum Antibiotikum

Gegen Antibiotika resistente Keime verursachen immer wieder tödliche Infektionen. Ein Wissenschaftsteam der Technischen Universität München (TUM) und des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig habt nun ein zugelassenes Krebsmedikament so modifiziert, dass es gegen multiresistente Erreger aktiv ist.

Der Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) ist immer wieder Ursache für schwere und hartnäckige Infektionen. Manche Stämme sind sogar bereits gegen mehrere Antibiotika resistent. Daher werden dringend neue Wirkstoffe benötigt, die MRSA-Infektionen kontrollieren können.

„Die industrielle Entwicklung neuer Antibiotika stockt momentan und hält mit der Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen nicht Schritt. Wir brauchen dringend innovative Ansätze, um den Bedarf an neuen Infektionstherapien, die nicht unmittelbar zu erneuter Resistenzbildung führen, zu decken“, sagt Prof. Eva Medina, Leiterin der HZI-Forschungsgruppe Infektionsimmunologie.

Neue Strategien zur Entwicklung von Antibiotika

Eine vielversprechende Strategie ist es, zugelassene Medikamente auf eine mögliche Wirkung gegen Bakterien zu testen. „Unser Schwerpunkt lag hierbei auf einer Klasse von menschlichen Proteinen, sogenannten Kinasen, für die es bereits sehr viele Hemmstoffe gibt“, sagt Studienleiter Prof. Stephan Sieber, Professor für organische Chemie an der TUM.

Der Wirkstoff Sorafenib, ein Krebsmedikament, das gegen MRSA aktiv ist, wurde von ihnen daher chemisch modifiziert, um eine stärkere antibiotische Wirkung zu erreichen. So entwickelten sie das Molekül PK150, das zehnmal wirksamer gegen MRSA ist als die Ausgangssubstanz.

Mehrfachangriff vermeidet Resistenzbildung

Der potente neue Wirkstoff wirkt gegen mehrere unkonventionelle Zielstrukturen bei den Bakterien. Zwei Angriffsziele wurden genauer untersucht: PK150 hemmt einerseits ein essenzielles Protein des bakteriellen Energiestoffwechsels und wirkt andererseits an der Zellwand.

Im Unterschied zu bereits bekannten Antibiotika wie Penicillin und Methicillin, die die Bildung der Zellwand stören, wirkt PK150 indirekt: Es bringt die Proteinproduktion der Bakterien aus dem Gleichgewicht. Dadurch geben die Bakterien mehr Proteine, die die Zellwandstärke kontrollieren, nach außen ab, und die Zellen platzen auf.

In Mäusen war PK150 in verschiedenen Geweben gegen MRSA wirksam. Während Staphylokokken schnell Resistenzen gegen andere Antibiotika entwickeln, beobachteten die Forscher keine Resistenzbildung gegen PK150.

Wirkung gegen Biofilme und Persister-Zellen

Eva Medina und Dr. Katharina Rox, Pharmakologin aus der Abteilung „Chemische Biologie“ am HZI, zeigten, dass PK150 günstige pharmakologische Eigenschaften aufweist. Es kann beispielsweise als Tablette verabreicht werden und ist im Körper über mehrere Stunden stabil. „Durch die chemischen Veränderungen an dem Molekül bindet PK150 auch nicht mehr an die menschlichen Kinasen, sondern wirkt sehr spezifisch gegen bakterielle Ziele“, sagt Sieber.

Und noch ein Plus besitzt PK 150: „MRSA-Infektionen sind besonders häufig chronisch, da die Bakterien in eine Art Ruhezustand verfallen können. PK150 tötet auch diese sowie Keime, die sich geschützt in Biofilmen befinden“, sagt Prof. Dietmar Pieper, Leiter der HZI-Forschungsgruppe „Mikrobielle Interaktionen und Prozesse“.

Im Projekt aBACTER optimiert nun die Arbeitsgruppe von Prof. Sieber PK150 weiter, um als nächstes in die klinische Entwicklungsphase eintreten zu können.

Publikationen:

Repurposing human kinase inhibitors to create an antibiotic active against drug-resistant Staphylococcus aureus, persisters and biofilms
Philipp Le, Elena Kunold, Robert Macsics, Katharina Rox, Megan C. Jennings, Ilke M. Ugur, Maria Reinecke, Diego Chaves-Moreno, Mathias W. Hackl, Christian Fetzer, Franziska A. M. Mandl, Johannes Lehmann, Vadim S. Korotkov, Stephan M. Hacker, Bernhard Kuster, Iris Antes, Dietmar Pieper, Manfred Rohde, William M. Wuest, Eva Medina, Stephan A. Sieber
Nature Chemistry, 16.12.2019 – DOI: 10.1038/s41557-019-0378-7

Mehr Informationen:

Gefördert wurden die Arbeiten durch die Europäische Gemeinschaft (durch das European Research Council (ERC) und im Rahmen des Forschungsprogramms CHEMMINE), die Deutsche Forschungsgemeinschaft (im Rahmen des Exzellenzclusters Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) und des Sonderforschungsbereichs SFB 1035), durch den Fonds der Chemischen Industrie, den Boehringer Ingelheim Fonds, das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), die National Science Foundation (NSF) und das National Institute of General Medical Sciences (beide USA). Das Projekt aBACTER wird vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Rahmen des Programms VIP+ gefördert.

Beteiligt waren neben dem Lehrstuhl für Organische Chemie, dem Lehrstuhl für Proteomik und Bioanalytik und der Radiochemie München der TUM verschiedenen Arbeitsgruppen des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung, das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung, das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ), die Temple University (Philadelphia, USA) und die Emory University (Atlanta, USA). Stephan Sieber ist außerdem wissenschaftlich assoziiert mit dem Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS), einem Standort des HZI in Kooperation mit der Universität des Saarlands sowie mit dem Institute for Advanced Study der TUM.

Bilder mit hoher Auflösung

Corporate Communications Center

Technische Universität München Dr. Andreas Battenberg
battenberg(at)zv.tum.de

Kontakte zum Artikel:

Prof. Dr. Stephan A. Sieber
Technische Universität München
Lehrstuhl für Organische Chemie II
Lichtenbergstr. 4, 85748 Garching
Tel.: +49 89 289 13302
stephan.sieber@tum.de

Weitere Artikel zum Thema auf www.tum.de:

Drei kryo-elektronenmikroskopische Ansichten des Proteinkomplexes ClpX-ClpP.

Schwachstelle in krankheitserregenden Bakterien

Noch immer sind Antibiotika die wichtigste Waffe zur Bekämpfung bakterieller Infektionen. Jedoch geht der Medizin aufgrund von immer häufiger vorkommenden Resistenzen die „Munition“ aus. Ein Forschungsteam hat nun die...

Prof. Stephan A. Sieber und Dr. Sabine Schneider im Labor des Lehrstuhls für Organische Chemie II der TU München. (Bild: A. Battenberg / TUM)

Neue Ziele im Kampf gegen Antibiotika-Resistenzen

Immer mehr Bakterien sind resistent gegen verfügbare Antibiotika. Ein Team aus der Chemie der Technischen Universität München (TUM) zeigt nun einen neuen Weg: Sie identifizierten wichtige Enzyme im Stoffwechsel von...

Richtfest zum Neubau des Protein-Forschungszentrums auf dem Campus in Garching: Prof. Stephan Sieber, stv. Leiter des Zentrums, Thomas Rachel, MdB, Parlamentarischer Staatssekretär im Bundesministerium für Bildung und Forschung, Alfons Kraft zweiter Bürgermeister der Stadt Garching, TU-Präsident Wolfgang A. Herrmann und Ilse Aigner, bayerische Staatsministerin für Wohnen, Bau und Verkehr (v.l.n.r.). (Foto: A. Heddergott)

Proteinforschung der Spitzenklasse

Mit dem Neubau des Protein-Forschungszentrums in Garching stärkt die Technische Universität München (TUM) ihre biomedizinische Forschung. Beim Richtfest am 30. August 2018 betonte TUM-Präsident Wolfgang A. Herrmann die...

Dr. Johannes Lehmann (links) und Prof. Sephan A. Sieber begutachten Testergebnisse zur antibakteriellen Wirkung verschiedener Substanzen. (Foto: Christian Fetzer / TUM)

Doppelschlag gegen Tuberkulose

Auf der Suche nach neuen Strategien gegen lebensgefährliche Tuberkulose-Infektionen hat ein Team der Technischen Universität München (TUM) sowie der Harvard University und der Texas A&M University in den USA einen neuen...

Das Ziel des Angriffs: die Protease ClpP - Bild: M. Gersch / TUM

Zwei neue Waffen im Kampf gegen Bakterien

Proteasen sind lebenswichtige Proteine, die für Ordnung in der Zelle sorgen. Sie spalten andere Eiweiße und bewirken, dass diese korrekt auf- oder abgebaut werden. Auch für die krankheitserregende Wirkung vieler...