HDAC5 (rot) spielt in Nervenzellen eine wichtige Rolle für die Kontrolle der Nahrungsaufnahme, umliegende Astrozyten sind in grün eingefärbt.
HDAC5 (rot) spielt in Nervenzellen eine wichtige Rolle für die Kontrolle der Nahrungsaufnahme, umliegende Astrozyten sind in grün eingefärbt. (Bild: Helmholtz Zentrum München)
  • Forschung

Forscher entdecken neuen Schalter für das SättigungsgefühlMöglicher Angriffspunkt gegen den Jo-Jo-Effekt

Ein Forscherteam der Technischen Universität München (TUM), des Helmholtz Zentrums München (HMGU) und des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) hat einen neuen Mechanismus entdeckt, der die Wirkung des Sättigungshormons Leptin steuert. Die im Fachjournal ‚Nature Communications‘ erschienene Studie identifiziert das Enzym HDAC5 als zentrale Stellgröße für das Hungergefühl und möglichen Angriffspunkt gegen den Jo-Jo-Effekt.

Warum werden wir dick? Wissenschaftler um Prof. Dr. Matthias Tschöp (Helmholtz Diabetes Center am HMGU sowie Lehrstuhl für Stoffwechselerkrankungen der TUM) und um Dr. Paul Pfluger (Abteilung Neurobiologie des Diabetes am HMGU) haben nun einen neuen Baustein im komplexen Zusammenspiel verschiedener Faktoren identifiziert. Sie fanden heraus, dass das Enzym Histon-Deacetylase 5 (HDAC5) einen wesentlichen Einfluss auf die Wirkung des Hormons Leptin hat. Dieses spielt bei der Auslösung des Sättigungsgefühls und somit auf die Anpassung des Körpers auf ein sich veränderndes Nahrungsangebot eine entscheidende Rolle.

Pfluger beschreibt die Ergebnisse so: "HDAC5 ist ein wichtiges Bindeglied in der Kommunikation zwischen unserem Fettgewebe und den Hungerzentren im Gehirn." Die ersten Experimente hätten gezeigt, dass die Produktion und Aktivität von HDAC5 in unserer Schaltzentrale für den Energiehaushalt, dem sogenannten Hypothalamus, durch fettreiche Ernährung, vergrößerte Fettspeicher und das Sättigungshormon Leptin erhöht wird, ergänzt Erstautor Dhiraj Kabra: "So kann der Körper dank des Gehirnschalters HDAC5 den Füllzustand der Fettgewebsspeicher erkennen und seine Nahrungsaufnahme anpassen."

Störung des Signalwegs führt zu Übergewicht

Laut den Wissenschaftlern reagieren Mäuse, die kein HDAC5 produzieren können, deutlich schlechter auf Leptin – man spricht von einer Leptinresistenz. Entsprechend zeigen sie eine durchgehend erhöhte Nahrungsaufnahme und weisen im Vergleich zu Mäusen mit intaktem HDAC5 verstärkt Adipositas auf, werden also dick. Durch gezielte Aktivierung von HDAC5 konnte das Team diesen Effekt umkehren und die Tiere verloren an Gewicht.

"Die Wiederherstellung der Leptin-Sensitivität ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur nachhaltigen Gewichtsreduktion und der Bekämpfung von möglichen Folgeerkrankungen des Übergewichts wie etwa Typ-2-Diabetes", sagt Studienleiter Pfluger. "Neben den unabdingbaren Veränderungen im Ernährungs- und Bewegungsverhalten könnte man künftig möglicherweise auch gezielt Einzelkomponenten der Leptinwirkung durch Medikamente beeinflussen, um den Abnehmprozess zu unterstützen." Mit HDAC5 habe man bereits eine dieser so essentiellen Komponenten identifiziert. "Ob dieses Enzym aber bereits als ‚Target‘ für die Bekämpfung der Adipositas und des Jo-Jo Effektes bei Menschen geeignet ist, wird sich erst in den kommenden Jahren zeigen", so Pfluger.

Hintergrund

Leptin wird vom Fettgewebe in direkter Korrelation zur Fettmasse in den Körper abgegeben und signalisiert an Neuronen im Gehirn, dass die Fettspeicher voll sind. Dies führt zu einer negativen Energiebilanz indem der Körper die Nahrungsaufnahme senkt, was letztendlich zu einer Reduktion des Körpergewichtes und der Fettspeicher führt. Bei verkleinerten Fettspeichern wird wieder weniger Leptin abgegeben, die Nahrungsaufnahme wird erhöht, Körpergewicht und Fettspeicher werden größer.

Konkret zeigten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, dass HDAC5 den Transkriptionsfaktor STAT3 deazetyliert, woraufhin dieser an den Leptin-Rezeptor wandern kann. Wird STAT3 dort phosphoryliert (in seinen aktive Zustand versetzt), wandert es in den Zellkern zurück und bindet an die DNA zur Aktivierung von Gen- und Verhaltensprogrammen, die letztendlich die Senkung der Nahrungsaufnahme bewirken. Liegt HDAC5 aber nicht vor (wie hier nach genetischer Deletion) sammelt sich STAT3 als hyperazetyliertes und damit inaktives Protein im Zellkern an. Der Leptin-Signalweg ist damit ausgeschaltet und das Sättigungsgefühl setzt aus. Die Studie beschreibt zum ersten Mal überhaupt eine direkte Interaktion der beiden Moleküle.

Original-Publikation:
Kabra, DG et al. (2015). Hypothalamic Leptin Action is Mediated by Histone Deacetylase 5, Nature Communications, DOI: 10.1038/NCOMMS10782

Kontakt:
Prof. Dr. Matthias Tschöp
Lehrstuhl für Stoffwechselerkrankungen / Technische Universität München
Institut für Diabetes und Adipositas / Helmholtz Zentrum München
Tel.: + 49 (0)89 3187-2103
matthias.tschoep@helmholtz-muenchen.de

Technische Universität München

Corporate Communications Center Dr. Helge Siemens (HMGU)/Dr. Vera Siegler (TUM)
presse(at)tum.de

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